Enzym, o którym mowa, to zależna od Ca2+/kalmoduliny kinaza białkowa II, czyli po prostu CaMKII. Eksperymenty przeprowadzone przez naukowców z Johns Hopkins Medicine zostały opisane w Nature Communications i mogą wskazywać na potencjalne przyszłe terapie ukierunkowane na CaMKII, mające na celu zahamowanie chorób podeszłego wieku. Czy to oznacza, że jesteśmy coraz bliżej spowolnienia starzenia?
Dobry dla młodych, niebezpieczny dla starych
Ewolucyjne zachowanie genów, które umożliwiają młodym osobnikom szybsze bieganie i lepszą reakcję “walcz lub uciekaj”, ma sens. Pomaga im złapać ofiarę lub uniknąć drapieżników, zapewniając tym samym sukces reprodukcyjny. Ale aktywność tych genów może mieć poważne konsekwencje dla starzejących się organizmów.
Nowe badania pokazują, że włączenie CaMKII poprzez utlenianie wzmacnia reakcje przetrwania u młodych zwierząt. Jednakże, stres oksydacyjny wzrasta wraz z wiekiem, co prowadzi do nadmiernej aktywacji CaMKII. Podwyższoną aktywność CaMKII od dawna wiąże się z uszkodzeniami tkanek obserwowanymi przy niewydolności serca, migotaniu przedsionków, nowotworach, chorobach płuc i chorobach neurodegeneracyjnych.
W celu zbadania stresu oksydacyjnego i jego powiązań ze starzeniem się, zespół prof. Marka Andersona z Johns Hopkins University School of Medicine, zmodyfikował genetycznie myszy tak, aby obecny u nich enzym CaMKII był odporny na utlenianie. Zwierzęta były testowane na standardowych bieżniach.
Okazało się, że myszy z utlenionym CaMKII były w stanie biec średnio około 150 m dalej i około 5 m/min szybciej niż myszy z odpornym na utlenianie CaMKII. Kiedy przeprowadzono biopsję tkanki mięśniowej gryzoni i szukano innych genów wcześniej powiązanych ze wzrostem mięśni, regeneracją po ćwiczeniach, poprawą przepływu krwi i aktywacją komórek odpornościowych, wykryto je aktywne tylko u myszy z utlenionym CaMKII.
Dalsze eksperymenty wykazały, że aktywność CaMKII w tkance mięśniowej myszy zwiększała ekspresję szlaków komórkowych związanych z zapaleniem, cukrzycą, powiększonym sercem, drgawkami i otyłością.
Eksperymenty te stanowią kolejny dowód na to, że choroby związane ze starzeniem są naturalnym kompromisem wbudowanym w nasze geny. Ale dają nam one pewną nadzieję, że może być możliwe ukierunkowanie tej architektury genetycznej w celu zwalczania chorób związanych z wiekiem.prof. Qinchuan Wang z Johns Hopkins University School of Medicine
Pokonać starzenie
Naukowcy postanowili sprawdzić, czy podobnie z ekspresją CaMKII jest u muszek owocowych. Konieczne było zastosowanie techniki edycji genów znanej jako CRISPR/Cas9, która pozwala na precyzyjne “wycinanie” całych fragmentów DNA.
W jednym z eksperymentów, muszki umieszczono w szklanych probówkach i pozwolono im wspinać się na szczyt probówki. Naukowcy odkryli, że genetycznie zmodyfikowane muszki z utleniającą się CaMKII wspinały się wyżej i o 5 mm/s szybciej niż muszki z odpornym na utlenianie CaMKII. Wynik ten sugeruje, że fizjologiczny poziom stresu oksydacyjnego może zwiększyć wydajność fizyczną poprzez utlenianie i aktywację CaMKII.
W innym eksperymencie badacze podawali muchom herbicyd parakwat, który przeciąża organizm nadmiarem oksydantów. Aktywowały one CaMKII tylko u genetycznie zmodyfikowanych much, ale u niezmodyfikowanych już nie. Stwierdzono, że dieta parakwatowa nie miała wpływu na wydajność wspinaczki u much z genem CaMKII odpornym na utleniacze, co było zgodne z oczekiwaniami.
W warunkach stresu oksydacyjnego, genetycznie zmodyfikowane muchy z utleniającym się CaMKII doznały znacznego spadku wydajności wspinaczki – prawie 10 mm/s wolniej niż ich odpowiedniki karmione normalnym pokarmem, co sugeruje, że nadmierny stres oksydacyjny prowadzi do spadku sprawności fizycznej poprzez utlenianie i aktywację CaMKII.
Naukowcy stwierdzili także, że serca much z utleniającym się CaMKII kurczyły się mocniej i rozkurczały szybciej niż serca much z opornym na utlenianie CaMKII. Jednak przewaga wydajności została zniwelowana, gdy do diety dodano antyoksydanty. Badacze odkryli również, że serca genetycznie zmodyfikowanych muszek są bardziej podatne na szkodliwe działanie nadmiaru oksydantów, ponieważ stawały się dysfunkcyjne lub całkowicie przestawały bić, gdy poddano je działaniu parakwatu.
Główną rolą ewolucji jest poprawa zdolności do podtrzymania gatunku, w tym produkowania większej liczby potomstwa i bycia sprawnym w znajdowaniu pożywienia. Nasze odkrycia potwierdzają, że poprawa długowieczności lub długości życia gatunku nie zawsze jest konieczna, aby tak się stało. W rzeczywistości, niektóre z tych samych adaptacji, które sprawiają, że gatunek odnosi sukces, przyczyniają się również do starzenia się i chorób związanych z wiekiem.prof. Gabriel Bever z Johns Hopkins University School of Medicine
Odkrycia naukowców z Johns Hopkins University School of Medicine mogą przyczynić się do opracowania nowych terapii na choroby związane z wiekiem. Mogą również wyjaśnić, dlaczego badania szerokiego spektrum antyoksydantów (witamina C i E) przyniosły mieszane wyniki w leczeniu chorób serca, choroby Parkinsona i Huntingtona. Jest szansa na skuteczniejszą walkę z tymi schorzeniami w przyszłości.
