Gra przedstawia głęboką i dojrzałą historię, którą rozpoczyna zamach bombowy na jedną z amerykańskich agencji rządowych, dokonany przez kartel narkotykowy z Meksyku. Podczas zamachu giną setki ludzi, a budynek zostaje zniszczony.
Zupełnie niespodziewany atak doprowadza rząd USA do wniosku, że członkowie kartelu przeniknęli do struktur agencji federalnych. W celu uniknięcia eskalacji przemocy, rząd USA decyduje się stworzyć odział specjalny, który ma za zadanie wytropić i zniszczyć kartel. Członkami oddziału zostają Agentka FBI – Kim Evans, Agent DEA – Eddie Guerra i detektyw LAPD – Ben McCall (potomek Ray’a McCalla, znanego z poprzednich części Call of Juarez).
Podczas poszukiwań szefa kartelu członkowie oddziału specjalnego muszą zmierzyć się z wieloma wyzwaniami, które wiodą ich w podróż od słonecznego Los Angeles w Kalifornii, poprzez Arizonę, aż do miejscowości Juarez, w samym sercu Meksyku. W trakcie gry okazuje się, że Kim, Eddie i Ben mają swoje, indywidualne sprawy do załatwienia, a także demony z przeszłości, z którymi będą musieli się zmierzyć.
Najważniejsze cechy gry:
- Bogata, mroczna i głęboka fabuła;
- Możliwość grania w trybie co-op do 3 graczy;
- Gracze mogą przejść całą kampanię każdym z 3 bohaterów, a historia każdego z nich ma inną fabułę i odrębne zakończenie;
- 15 misji w różnorodnych lokalizacjach;
- Ponad 30 rodzajów broni do wyboru;
- Różnorodny gameplay: naloty policyjne, ochrona świadków, przesłuchania, tajne misje, pościgi samochodowe i wiele innych.
Dodatkowe informacje zostaną ujawnione niebawem (w tym informacje o trybie multiplayer i możliwości dołączenia do trybu co-op). Poniżej obiecany zwiastun: